研究内容
戸田 研究室
ショウジョウバエを用いて睡眠の謎に迫ります
すべての動物は、睡眠すると考えられています。すべての動物に普遍的に存在する生命現象ですから、何かとても大切な機能を果たしているはずです。しかし、その答えはいまだ出ていません。
では、睡眠を調節するメカニズムはどのようなものがあるのでしょうか。睡眠はタイミングを決定する体内時計のシステムとどのくらい睡眠をとるのかを決定する恒常性のシステムによって調節されています。体内時計の分子メカニズムはショウジョウバエを用いたパイオニア研究から様々な遺伝子が同定され、それぞれがどのように相互作用をして細胞内ではたらいているのかが、明らかになりました。2017年度のノーベル生理学・医学賞は3人のショウジョウバエ研究者に贈られました。
一方で、睡眠の恒常性のメカニズムはよく理解されていません。そこで、私たちはショウジョウバエを用いて睡眠制御の分子基盤を解き明かしたいと考えています。
ショウジョウバエは１００年を超える歴史のあるモデル生物で、発生、免疫、行動など様々な生物学の分野に用いられてきました。約２０年前にショウジョウバエも睡眠様の行動をとることが示され、定量的に睡眠の計測がなされるようになって以来、米欧の研究室を中心に睡眠に異常をきたす多くの変異体が同定されてきました。その結果、ショウジョウバエにも哺乳類の睡眠に関わる脳内物質（トランスミッタ）が保存されていることが明らかになり、分子レベルで我々のような哺乳類と無脊椎動物のショウジョウバエが非常に似ている仕組みを使って睡眠をコントロールしていることが明らかになりました。しかしながら、睡眠の仕組みをりかいできたとは到底言えないというのが現状です。
そこで、私たちの研究室では、遺伝学的操作に優れ、行動スクリーニングが利用できるショウジョウバエを最大限活用し、分子レベルで睡眠制御の全貌を明らかにしようと試みています。
プロジェクト
新規睡眠誘引因子Nemuriの作用機序の解明
睡眠は動物に普遍的に存在する生命現象ですが、その機能は明らかになっていません。睡眠中には脳機能に重要な役割を果たしている、あるいは免疫機能に重要な役割を果たしている、研究者によっていうことはまちまちです。確かにまた、睡眠の制御メカニズム、特に分子メカニズムは不明なままです。動物は感染などのストレスを受けると睡眠を強く引き起こします。どのような因子が睡眠誘引因子として働いているのでしょうか？その答えを探るため、ショウジョウバエを用いて獲得型スクリーン（遺伝子を一つ一つ強制的に発現させる）を行いました。12,000系統以上をスクリーンした結果、１系統だけ非常に強く睡眠を誘発する遺伝子を同定することに成功しました。この遺伝子は新規の遺伝子で「nemuri」と名付けました。Nemuriは抗菌性ペプチドで、細菌感染後の生存を助けることを明らかにしました。nemuriを欠損させたハエでは、細菌感染後におこる睡眠が大幅に減少することがわかりました(Science. 2019 Toda et.al)。今後はNemuriの分子メカニズムを追うことで、ストレス性睡眠のメカニズムに迫りたいと考えています。また、ストレス性睡眠に重要な神経ネットワークの解明をすることで、免疫系と脳神経系の関連性を睡眠という観点から解き明かしていきたいと考えています。
論文リスト
Short and long sleeping mutants reveal links between sleep and macroautophagy.
Joseph L Bedont*, Hirofumi Toda*, Mi Shi*, Christine H Park, Christine Quake, Carly Stein, Anna Kolesnik, Amita Sehgal(*equal contribution)
eLife 10 2021年6月4日
A sleep-inducing gene, nemuri, links sleep and immune function in Drosophila.
Toda H, Williams JA, Gulledge M, Sehgal A
Science 1(362) 509-515 2019年2月
Genetic Mechanisms Underlying Sleep.
Toda H, Shi M, Williams JA, Sehgal A
Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 83 57-61 2018年
The Drosophila Female Aphrodisiac Pheromone Activates ppk23(+) Sensory Neurons to Elicit Male Courtship Behavior
Hirofumi Toda, Xiaoliang Zhao, Barry J. Dickson
CELL REPORTS 1(6) 599-607 2012年6月
Unc-51/ATG1 Controls Axonal and Dendritic Development via Kinesin-Mediated Vesicle Transport in the Drosophila Brain
Hiroaki Mochizuki, Hirofumi Toda, Mai Ando, Mitsuhiko Kurusu, Toshifumi Tomoda, Katsuo Furukubo-Tokunaga
PLOS ONE 6(5) 2011年5月
Unc-51 Controls Active Zone Density and Protein Composition by Downregulating ERK Signaling
Yogesh P. Wairkar, Hirofumi Toda, Hiroaki Mochizuki, Katsuo Furukubo-Tokunaga, Toshifumi Tomoda, Aaron DiAntonio
JOURNAL OF NEUROSCIENCE 29(2) 517-528 2009年1月
Nuclear DISC1 regulates CRE-mediated gene transcription and sleep homeostasis in the fruit fly
N. Sawamura, T. Ando, Y. Maruyama, M. Fujimuro, H. Mochizuki, K. Honjo, M. Shimoda, H. Toda, T. Sawamura-Yamamoto, L. A. Makuch, A. Hayashi, K. Ishizuka, N. G. Cascella, A. Kamiya, N. Ishida, T. Tomoda, T. Hai, K. Furukubo-Tokunaga, A. Sawa
MOLECULAR PSYCHIATRY 13(12) 1138-1148 2008年12月
UNC-51/ATG1 kinase regulates axonal transport by mediating motor-cargo assembly
Hirofumi Toda, Hiroaki Mochizuki, Rafael Flores, Rebecca Josowitz, Tatiana B. Krasieva, Vickie J. LaMorte, Emiko Suzuki, Joseph G. Gindhart, Katsuo Furukubo-Tokunaga, Toshifumi Tomoda
GENES & DEVELOPMENT 22(23) 3292-3307 2008年12月
MISC
UNC-51 regulates axon/dendrite patterning and polarized protein trafficking in Drosophila
Hiroaki Machizuki, Hirofumi Toda, Toshifumi Tomoda, Katsuo Furukubo-Tokunaga
NEUROSCIENCE RESEARCH 61 S160-S160 2008年
Overexpression of DISC1 impairs associative learning and arousal in Drosophila
Y. Maruyama, T. Ando, K. Honjo, M. Shimoda, H. Mochizuki, H. Toda, A. Kamiya, N. Ishida, T. Tomoda, A. Sawa, K. Furukubo-Takunaga
NEUROSCIENCE RESEARCH 58 S123-S123 2007年
UNC-51 regulates axonal and dendritic patterning in the Drosophila brain
Hiroaki Mochizuki, Hirofumi Toda, Toshifumi Tomoda, Katsuo Furukubo-Tokunaga
NEUROSCIENCE RESEARCH 58 S87-S87 2007年
Overexpression of disrupted-in-Schizophrenia-1 [DISC1] impairs associative learning in Drosophila
Tetsuya Ando, Yuya Kawanaka, Minoru Saito, Hiroaki Mochizuki, Ken Honjo, Hirofumi Toda, Toshifumi Tomoda, Akira Sawa, Katsuo Furukubo-Tokunaga
NEUROSCIENCE RESEARCH 55 S255-S255 2006年
The conserved Ser/Thr kinase UNC51 functions with UNC-76 to regulate axonal transport in Drosophila
Hiroaki Mochizuki, Hirofumi Toda, Emiko Suzuki, Joseph Gindhart, Toshifumi Tomoda, Katsuo Furukubo-Tokunaga
NEUROSCIENCE RESEARCH 55 S216-S216 2006年
競争的資金・助成金
-
さきがけ （代表）2022年~
-
基盤研究(A) （分担）2022年~
-
変革(B) （代表）2021年~
-
基盤研究(B) （代表） 2020年~
-
挑戦的研究(萌芽) （代表）2020年~
-
民間企業からの助成金、その他
Takahiro Suzuki
Lab Tech
Momoe Sato
Tomohiro Inui
2023年4月現在
メンバー紹介
PI
Hirofumi Toda
2019年度より、筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構にて研究室を立ち上げる機会に恵まれました。
思いもよらない発見の背景には、時間と根気が要することが多いと実感しました。これまで頑張ってこられたのも、同級生、友人、先輩、上司、同僚の多くの方から叱咤激励を頂けたからです。面白い研究を皆さんと楽しめる環境にしていきたいと思います。
Secretory
Chieko Nishihira
Post-doc
Suguru Nishinami
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